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카바페넴의 서브클론 대체와 관련된 RecC의 점 돌연변이

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카바페넴의 서브클론 대체와 관련된 RecC의 점 돌연변이

Nature Communications 14권, 기사 번호: 2464(2023) 이 기사 인용 2206 2 Altmetric Metrics 세부 정보 액세스 선택적 압력에 대한 적응은 임상적으로 중요한 병원체에 매우 중요합니다.

Nature Communications 14권, 기사 번호: 2464(2023) 이 기사 인용

2206 액세스

2 알트메트릭

측정항목 세부정보

선택적 압력에 대한 적응은 임상적으로 중요한 병원체가 전염병을 일으키는 데 중요하지만 근본적인 진화 동인은 아직 잘 이해되지 않고 있습니다. 현재 카바페넴 내성 폐렴간균(CRKP)의 전염병은 공중 보건에 심각한 위협을 가하고 있습니다. 이 연구에서 우리는 2014년부터 2019년 사이에 중국의 40개 병원에서 수집된 794개의 CRKP 혈류 분리주의 게놈 서열을 분석했습니다. 우리는 이전에 널리 퍼진 서브클론 OL101:KL47이 O2v1:KL64로 대체된 주요 클론 ST11에서 서브클론 대체를 발견했습니다. 시간을 단계적으로. O2v1:KL64는 더 높은 부하의 이동 유전 요소를 운반했으며 O2v1:KL64의 recC에서만 독점적으로 검출된 점 돌연변이는 재조합 숙련도를 크게 촉진합니다. O2v1:KL64의 전염병 성공은 식세포작용, 설파메톡사졸-트리메토프림 및 테트라사이클린에 대한 저항성이 향상된 고병원성 하위 계통과 더욱 관련이 있습니다. 표현형 변화는 각각 rmpA 양성 pLVPK 유사 독성 플라스미드와 IncFII형 다약제 내성 플라스미드의 획득에 의해 부여된 고독성 결정 인자 및 항생제 유전자의 과다발현과 연결되었습니다. 병원 간 전파가 더욱 빈번해짐에 따라 하위계통의 전파가 더욱 촉진되었습니다. 결과는 O2v1:KL64의 확장이 진화적 이점을 지닌 하위 집단에 수렴되는 게놈 변경 레퍼토리와 상관관계가 있음을 종합적으로 보여줍니다.

Klebsiella pneumoniae는 전 세계적으로 중요한 병원 병원체이며, 항생제 내성을 획득하는 놀라운 능력으로 인해 광범위한 확산이 촉진됩니다. 지난 10년 동안 다제내성(MDR) 폐렴구균, 특히 카바페넴 내성 폐렴구균(CRKP)의 발생률은 전 세계적으로 증가 추세에 있으며 이는 전 세계적으로 엄청난 공중 보건 부담과 관련이 있습니다1,2,3. 특히, CRKP로 인한 혈류 감염(BSI)은 임상 치료에 큰 어려움을 겪어 병원 내 환경에서 최대 50%가 넘는 높은 사망률을 보입니다4,5. 세계보건기구(WHO)는 새로운 항생제가 시급히 필요한 항생제 내성 우선 병원체 목록에 CRKP를 포함시켰습니다.

CRKP의 급속한 확장은 카바페네마제의 획득과 성공적인 클론(즉, 고위험 클론)의 확립에 기인합니다. CRKP의 인구 구조는 지리적으로 다양합니다6. 아시아, 특히 중국에서는 KPC-2 생성 서열 유형(ST) 11이 우세하며 CRKP3의 최대 60~70%를 차지합니다. ST11의 후손으로 추정되는 ST258은 북미, 라틴 아메리카 및 유럽2,6,7에서 가장 널리 퍼진 KPC-2/KPC-3 생산 클론이 되었습니다. 이러한 클론은 수십 년 동안 특정 지역에서 높은 유병률을 유지했지만 클론 내 분리가 관찰되었습니다. ST11 및 ST258 집단에서 2개 이상의 서브클론이 확인되었으며, 캡슐 다당류 합성(CPS) 유전자좌와 관련된 재조합이 주로 유전적 다양성을 담당하는 것으로 추정됩니다4,8,9. 우리는 최근 2013년부터 2017년 사이에 중국의 단일 센터에서 수집된 CRKP-ST11 혈류 분리주 중 서브클론 전환을 밝혔습니다. 여기서 ST11-KL47은 ST11-KL64에 의해 주요 서브클론으로 대체되었습니다4. 더 큰 우려사항은 ST11-KL64가 향상된 병원성을 진화시켜 ST11-KL47에 비해 30일 사망률이 훨씬 높다는 점이다. 그러나 인구 구조의 시공간적 역학과 근본적인 원동력은 여전히 ​​잘 이해되지 않고 있습니다.

이 연구에서 우리는 CRKP-ST11의 공간적, 시간적 동적 인구 구조를 밝히고 유전적 및 표현형 동인을 분석하기 위해 2014년부터 2019년까지 중국 전역의 혈류 분리주에 대한 국가 감시 체계에서 수집된 794개의 CRKP 분리주의 게놈 진화를 조사합니다. 클론 내부의 다양화. 지배적인 ST11 집단의 서브클론 스위치 및 표현형 변이와 상관관계가 있는 게놈 변화가 특성화되고 진화 동인과 연결됩니다.

 G; His935Arg) was exclusively found in O2v1:KL64 compared with the sequence of OL101:KL47. It is known that functional recC is required for genetic recombination in Escherichia coli, and mutations in recC can affect recombination proficiency10. We engineered an O2v1:KL64 mutant (KP37485ΔrecC), and confirmed that deletion of recC indeed abolished recombination proficiency reflected by the resistance to the DNA-damaging agent mitomycin C11, which could be restored by complementation with recCO2v1:KL64 or recCOL101:KL47 (Fig. 3), demonstrating that recC is involved in recombination in K. pneumoniae as that in E. coli./p> G, no other SNPs were found in the genome of KP37485-recCOL101:KL47 confirmed by sequencing. Compared with that of KP37485, a threefold reduction of resistance to mitomycin C was observed for KP37485-recCOL101:KL47 [survival ratio: (1.85 ± 0.38) × 10−6 vs (0.62 ± 0.05) × 10−6); p = 0.0295 by t-test], indicating that the single mutation in recC gene has an effect on recombination proficiency. We further designed a transduction experiment to validate the impact of the two recC alleles on recombination frequency (Supplementary Fig. 4). KP37485 showed a 245-fold higher recombination frequency than KP37485-recCOL101:KL47 [mean (1.38 ± 0.48) × 10−8 vs (5.62 ± 0.44) × 10−11; p = 0.0388 by t-test], while homologous recombination was undetectable in KP37485ΔrecC. The results demonstrate that the single missense mutation in the recC gene can significantly enhance recombination proficiency./p>90% coverage to pMDR-KP29007), especially in O2v1:KL64-hvKP (241/266), but rare in OL101:KL47 (12 genomes showed >90% coverage to pMDR-KP29007) (Supplementary Fig. 11b)./p> 0.05 by Mann–Kendall test) (Fig. 7), suggesting that the transmission pattern of OL101:K47 had no significant changes over time./p>200. The maximum clade credibility (MCC) tree under each model was generated in TreeAnnotator and plotted in FigTree v1.4.4 (https://github.com/rambaut/figtree)./p>